Mielofibroza (włóknienie szpiku) - objawy, diagnostyka, leczenie i rokowania

Wskutek tych zmian, hematopoeza ma miejsce w innych lokalizacjach – najczęściej śledzionie i wątrobie, dlatego też większość Pacjentów z mielofibrozą pierwotną ma powiększone te narządy. Jakie są inne objawy samoistnego włóknienia szpiku? Jak przebiegają diagnostyka oraz leczenie?

Czym jest mielofibroza?

Mielofibroza, inaczej samoistne lub pierwotne włóknienie szpiku (PMF), jest jedną z chorób mieloproliferacyjnych (należy do grupy chorób charakteryzujących się nadprodukcją jednego lub kilku składników morfotycznych krwi), spowodowanym klonalnym rozrostem wywodzącym się z nowotworowo zmienionej komórki macierzystej. Cechuje się on nasilonym włóknieniem szpiku z wtórną niedokrwistością, odmłodzeniem układu granulocytowego oraz występowaniem we krwi obwodowej nieprawidłowych i niedojrzałych komórek układu krwiotwórczego – erytroblastów i erytrocytów w kształcie łez. Włóknienie szpiku powoduje powstawanie pozaszpikowych ognisk krwiotworzenia, głównie w śledzionie i wątrobie, prowadząc do znacznego powiększenia tych narządów.

Pierwotna mielofibroza według klasyfikacji WHO należy do nowotworów układu krwiotwórczego, do grupy nowotworów mieloproliferacyjnych BCR-ABL (-), obok innych klasycznych przedstawicieli tej grupy, czyli przewlekłej białaczki szpikowej, czerwienicy prawdziwej, nadpłytkowości samoistnej i rzadziej rozpoznawanych chorób: przewlekłej białaczki neutrofilowej, przewlekłej białaczki szpikowej i układowej mastocytozy.

Epidemiologia mielofibrozy

Rocznie na pierwotną mielofibrozę zapada od 0,5 do 1,5 osoby na 100 tys. (z równą częstością kobiety oraz mężczyźni). Choroba dotyka Pacjentów w każdym wieku, najczęściej jednak tych po 50. roku życia. Szczyt zachorowań następuje w 6. i 7. dekadzie życia (średni wiek w momencie postawienia rozpoznania wynosi 65 lat).

Przyczyny pierwotnej mielofibrozy

Jednoznaczna przyczyna mielofibrozy nie jest znana, jednak zwraca się uwagę, że może mieć ona podłoże genetyczne. U 50–60% Pacjentów stwierdza się obecność mutacji genu kinazy tyrozynowej JAK2 V617F, a u około 10% występuje mutacja genu MPL W515L/K w receptorze dla trombopoetyny (TPO). Zidentyfikowano także mutacje genu kodującego białko o nazwie „kalretikulina” (CALR), które występują u około 80% chorych bez stwierdzonej mutacji JAK2 i MPL. U mniej więcej 10–15% Pacjentów nie stwierdza się żadnej z wymienionych mutacji, są to tzw. chorzy potrójnie negatywni.

Nieprawidłowemu rozrostowi komórek krwiotwórczych towarzyszy wzmożona synteza cytokin, które zwiększają liczbę nieprawidłowych megakariocytów (głównie interleukina 8). Prowadzi to do nasilenia procesów włóknienia: aktywacji fibroblastów i powstawania włókien retikulinowych oraz kolagenowych w szpiku kostnym.

Objawy mielofibrozy

Wśród objawów ogólnych samoistnego włóknienia szpiku znajdują się:

• osłabienie (u 50-70% chorych),
• u 5-20% Pacjentów występują: brak łaknienia, utrata masy ciała, stany podgorączkowe, duszności, przyśpieszone tętno, poty nocne.

Do objawów związanych z włóknieniem szpiku i krwiotworzeniem pozaszpikowym należą natomiast:

• powiększenie śledziony (u 90% chorych w chwili stawiania rozpoznania),
• powiększenie wątroby (u 40–70% chorych),
• niedokrwistość,
• nadpłytkowość lub małopłytkowość,
• powiększenie węzłów chłonnych (u 2–10% chorych),
• wzdęcia, nudności i bóle brzucha spowodowane uciskiem powiększonej śledziony,
• plamica małopłytkowa,
• rzadko: zanik mięśni, którego przyczyną jest nasilony katabolizm.

U około 13% w momencie diagnozy stwierdza się powikłania zakrzepowe, a u kilku procent chorych rozwija się nadciśnienie wrotne z wodobrzuszem i żylakami przełyku. Niekiedy ogniska hematopoezy poza śledzioną i wątrobą lokalizują się w kręgach, płucach, opłucnej, oku, nerkach, pęcherzu, skórze, przestrzeni zaotrzewnowej, powodując objawy zależne od lokalizacji.

Jak diagnozuje się mielofibrozę?

W badaniach stwierdza się liczne nieprawidłowości:

• w morfologii krwi: niedokrwistość normocytową; przeważnie zwiększona liczba płytek krwi (a w późniejszych fazach choroby często małopłytkowość); prawidłowa, zwiększona lub zmniejszona liczbę leukocytów (chorzy na mielofibrozę mogą mieć też podwyższone stężenie kwasu moczowego, dehydrogenazy mleczanowej oraz witaminy B12 w surowicy),
• w rozmazie: obecność erytroblastów, czyli wczesnych postaci czerwonych krwinek, zazwyczaj nieobecnych w krwi, erytrocytów w kształcie „kropli łez”, tak zwanych lakrimocytów i olbrzymich płytek,
• w biopsji aspiracyjnej: we wczesnym okresie choroby szpik bogatokomórkowy, a także rozrost linii neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej oraz megakariocyty o nieprawidłowej morfologii; w fazie włóknienia i sklerotyzacji często nie udaje się pobrać szpiku (jest to tzw. pusta biopsja),
• trepanobiopsja: włóknienie retikulinowe i zwiększona liczba włókien kolagenowych, rozrost zatok szpiku, pogrubienie i przebudowa beleczek kostnych (faza sklerotyzacji),
• w badaniach cytogenetycznych: aberracje chromosomowe (u około 60% chorych),
• w badaniach molekularnych: mutacja V617F genu JAK-2 (u 35-50%) i zwiększona ekspresja genu PRV-1 (rzadziej),
• w RTG kości długich: zgrubienia substancji zbitej,
• w innych badaniach: zwiększona aktywność FAG, hiperurykemia.

Leczenie mielofibrozy

Leczenie samoistnego włóknienia szpiku zależy m.in. od stadium zaawansowania choroby (występujących objawów), wieku chorego czy obecności innych chorób współistniejących. Leczenie można podzielić na:

• Leczenie wspomagające – równie ważny obszar u chorych PMF, które m.in. polega na leczeniu niedokrwistości (transfuzje, danazol, steroidy, lenalidomid, talidomid i inne). W leczeniu splenomegalii – splenektomia, napromieniowanie śledziony. Dodatkowo u chorych trzeba zadbać o leczenie chelatujące żelazo, małopłytkowości, leczenie powikłań infekcyjnych i inne.
• leczenie przeciwnowotworowe, w skład którego wchodzą metody nietransplantacyjne i transplantacyjne. Sposoby terapii nietransplantacyjnej, cytoredukcyjnej i przeciwnowotworowej to: hydroksymocznik, interferon alfa, natomiast leczenie bardziej celowane, odbywa się obecnie za pomocą ruksolitynibu lub fedratynibu (obecnie nierefundowany w Polsce)

Jedyną terapią, która daje szansę wyleczenia, jest natomiast przeszczepienie allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych. Stosuje się ją jednak tylko u pewnej grupy chorych – z grup ryzyka pośredniego i wysokiego, pod warunkiem braku przeciwwskazań do tej procedury. U Pacjentów, u których śledziona jest bolesna i bardzo powiększona, występują niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość oporne na leczenie bądź nadciśnienie wrotne, wskazane jest wykonanie splenektomii, czyli zabiegu wycięcia śledziony. Jeśli z jakichś względów operacji nie można przeprowadzić, stosuje się napromienianie śledziony.

Rokowania i życie z mielofibrozą

Rokowanie w przypadku pierwotnej mielofibrozy jest najmniej korzystne spośród wszystkich zespołów mieloproliferacyjnych. Mediana przeżycia wynosi ~5 lat. Średnie przeżycie chorych ze stężeniem hemoglobiny powyżej 10 g/dl i leukocytozą 4 000-30 000/μl wynosi 8 lat, a chorych ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10 g/dl i leukocytozą powyżej 30 000/μl lub leukopenią poniżej 4 000/μl – mniej niż 1 rok. Ze względu na heterogenny przebieg choroby bardzo ważna jest jednak indywidualna ocena stopnia ryzyka u danego Pacjenta. Głównymi przyczynami zgonów są: transformacja w ostrą białaczkę szpikową (AML), zakażenia oraz krwotoki.

Stan chorego monitoruje się, wykonując co 2–3 miesiące morfologię krwi.

Bibliografia:

1. Samoistne włóknienie szpiku, [w:] A. Szczeklik (red.), Choroby wewnętrzne, Medycyna Praktyczna, Kraków 2006, s. 1498–1500.

2. J. Góra-Tybor, Pierwotna mielofibroza, http://onkologia.zalecenia.med.pl/pdf/zalecenia_PTOK_tom2_1.5.Pierwotna_mielofibroza_200520.pdf, [dostęp:] 31.03.2023.